随着细胞免疫治疗的蓬勃发展和临床试验的井喷，各种新兴的细胞药物给肿瘤治疗领域带来了质的飞跃。截止2022年4月15日，全球肿瘤免疫治疗在研管线中有2756种细胞治疗药物，相比2021年的2031种细胞疗法药物，有36%的增长[1]。其中，以嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的技术迅速改变了血液系统恶性肿瘤的发展趋势，并已占目前正在开发或市场上细胞疗法的一半以上。

图源：参考文献1

今年2月，“CAR-T之父”Carl June教授领衔的团队在《自然》发表了一篇关于CAR-T疗法的重要论文，通过长期研究发现，CAR-T疗法的效果可以持续10年之久[2]！截至目前，美国FDA批准了六款产品上市，而国内也在2021年上市了两款CAR-T细胞治疗药品。这一疗法的商业化，给“癌症能否被治愈”这一困扰人类的难题带来了一个新的解决方案。

主流的细胞疗法概览

临床试验中最常见的细胞疗法包括：CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、NK细胞疗法以及诱导多能干细胞源（iPSC）的细胞疗法。其中，CAR-T细胞疗法在血液瘤取得了瞩目的成就，正在向攻克实体瘤努力，TCR-T和TIL在某些实体瘤中的表现让人兴奋，NK和iPSC也展现巨大的潜力。

1、CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法使用患者自身的T细胞，在体外改造后带上精准靶向肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR），然后回输到患者体内，用于识别和攻击肿瘤。由于使用患者自身的T细胞，可以防止宿主免疫系统的排斥。但同时，体外对T细胞进行改造和扩增需要3-4周的时间，且属于定制产品很难标准化。因此，“现货型”CAR-T细胞是目前的一大研究趋势。

2、TCR-T细胞疗法

TCR-T跟CAR-T细胞疗法一样都涉及T细胞表面的抗体改造，二者区别在于，CAR-T细胞靶向表面抗原，不受MHC类别限制；而TCR-T细胞，通过MHC依赖的方式靶向表面和胞内靶点。

3、TIL细胞疗法

肿瘤内部或附近的淋巴细胞已经具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力，通过体外分离扩增并回输至病人体内，可以扩大免疫应答，加强肿瘤杀伤作用，即是TIL疗法的原理。与CAR-T疗法的区别如下图：

图源：参考文献3

4、NK细胞疗法

NK细胞与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。根据思路的不同，可分为经过IL-2、IL-15等细胞因子的活化处理的NK细胞和基因工程化NK细胞（如CAR-NK）。

5、iPSC

iPSC是指利用病毒或非病毒载体技术对已分化的成体细胞进行重编程所获得的具有多向分化潜能的干细胞，具有类似于人胚干细胞的多能性。在培养过程中通过加入特定诱导因子进行刺激及定向诱导，可将iPS细胞诱导分化为目标细胞，如iPSC来源MSC用于骨关节炎的治疗、iPSC来源的NK细胞疗法、iPSC来源的CAR-T细胞疗法等。

细胞疗法开发的主要挑战

尽管近年来细胞疗法取得了显著的临床进展和商业成功，多种疗法发展势头良好。但我们也要看到目前依旧存在许多挑战，例如，细胞来源问题、安全性的保障、降低与宿主免疫系统的不良反应以及可及性和可支付性的问题。

-->目前上市的细胞疗法都为自体T细胞疗法，从患者体内获得的种子细胞难以保证质量，经过细胞纯化、基因改造、规模化扩增，冷冻保存到临床使用，是一个复杂且必须保证细胞的关键质量属性的过程，这也是细胞临床治疗成功的关键。

-->细胞疗法另一个挑战是安全性，包括产品生产过程异质性和关键质量属性的变化、输注后不良反应的控制及长期在体的安全性。供体不同引起的细胞异质性、工艺不同引起的产品异质性和患者疾病微环境不同引起的治疗异质性及在细胞制造工艺中引入异质性都有可能引起宿主的细胞因子风暴和神经毒性作用。

-->目前上市的产品价格高昂，在个人定制疗法的前提下很难降低成本，虽然已有不少商业险涵盖了细胞疗法，但其可及性可支付性将是一个长期困扰产品普遍应用的因素。

细胞疗法的发展趋势

为了应对细胞治疗中的上述挑战，主要有以下几个研究方向：

1、通用型细胞疗法的研发

为了解决自体细胞疗法的诸多问题，“现货型”通用细胞疗法成为助攻方向，包括通用型T细胞疗法、体内T细胞疗法、iPSC来源的免疫细胞疗法等，在解决生产耗时过长、工艺难以规范、产能难以提高及生产成本昂贵方面有明显的优势，有望提高细胞疗法的可及性。

2、安全性的解决策略

通过沉默在CRS中发挥重要作用的细胞因子的shRNA以抑制细胞因子的释放，提高安全性；使用非基因编辑工具来减少脱靶风险，使用非病毒载体来实现快速编辑持久性应答；使用如含海藻酸盐的凝胶MASTER等半渗透性生物材料和水凝胶来改善治疗细胞的输送、活力、保存和安全性；通过对CAR结构的改造（如双特异性CAR）来减少复发风险和阻止副作用的发生。

3、攻克实体瘤

由于缺乏特异性的癌细胞表面靶点，CAR-T细胞进入实体瘤组织困难，难以浸润肿瘤组织以及肿瘤微环境对CAR-T细胞的免疫抑制等，CAR-T细胞疗法运用于实体瘤治疗的进展并不顺利，而这也是研究人员的突破方向。胃癌中CLDN18.2靶点的运用已取得突破，NKG2DL、GUCY2C、MUC1*、MSLN等靶点也取得可喜进展。此外，TCR-T细胞疗法在软组织肉瘤和默克尔细胞癌也带来突破进展，TIL疗法今年有可能实现第一款产品的上市等等，某些实体瘤的攻克已近在眼前。

总结

细胞疗法是目前肿瘤免疫治疗中发展最快、应用最广的研究热点，已上市细胞治疗产品获得了不错的成效，而更多产品正在积极的临床研究中。为了推进细胞治疗行业“产学研医”深度交流，共促行业稳健发展，生物谷将于9月20-21日举办“第十三届细胞治疗大会”，邀您共话细胞治疗新未来。

参考文献：

[1]Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1. Epub ahead of print. PMID: 35650421.

[2]Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6

[3] Qin S S , Melucci A D , AC Chacon, et al. Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumors: Pathway to Personalized Standard of Care[J]. Cells, 10(4):808.